Il semblerait que les phéniciens après la fondation de Marseille (6ème siècle av J.C.) se soient avancés vers l'intérieur des terres et aient implanté à Montfrin l'une de leur colonies, qu'ils auraient appelés en grec "coeur, âme" (pyv), c'est à dire canton, chef-lieu, ce qui signifierait que Montfrin était au centre de leur nouveau domaine.

Plus tard, les romains (vers 120 av J.C.), traduisant peut-être le nom gaulois, sans doute à cause des bois nombreux sur le territoire de Montfrin où abondait le gibier, auraient baptisé cet endroit "montagne giboyeuse", Mons Ferinus, qui, par abréviation aurait donné Monsfrinus.Château de Montfrin
Mais qui dit gibier, dit aussi nourriture pour les habitants et colons romains de l'époque, établis à Montfrin, au pied de la montagne protégeant la vallée du gardon, ce qui devait attirer les voleurs de tous ordres infestant ce qu'on a appelé "les bois noirs" entre Pont-Saint-Esprit et Arles. C'est pourquoi on raconte que l'empereur romain Antonin le Pieux qui était à Nîmes, apprenant les dégâts et les meurtres perpétrés par ces bandits, aurait envoyé à Montfrin ses légions, pour rétablir l'ordre et protéger les habitants, d'où l'appellation possible de Mons Fremen, "montagne de la frayeur", qui par abréviation serait devenu Monsfrem.

Pourtant la première explication semble être celle retenue dans les plus anciennes chartes connues, où on a retrouvé l'appellation :
- "castrum Montisfrini" en 1156,
- "de Monteferino" en 1218,
- "locus Montis-Frini" en 1461,
puis, au cours des années, ces dénominations ses sont francisées et abrégées par l'esprit de simplification des hommes, et le nom actuel de Montfrin apparaît en 1551.

Montfrin, est un village dont le passé nous conduit sur un chemin jalonné par les plus grands évènements de l'histoire de France : ici, la trace de Charles Martel, là, l'empreinte des templiers et des pénitents, là encore, le souvenir de Louis XIII et de Molière, la notoriété de nos sources thermales, la mémoire d'Alphonse Daudet et de son "Tartarin" montfrinois, ...
Rien qu'en parcourant les vieilles rues du village, leurs noms sont évocateurs, et reflètent bien l'histoire locale : rue Charles Martel, rue des Sarrasins, rue des romains, rue des templiers, rue Alphonse Daudet, rue du docteur Larrey ...